大麻对生殖系统及孕期的影响 (同济大学附属第一妇婴保健院转化医学研究中心，上 海200040) 揖摘要铱大麻是世界上滥用最多的毒品之一，其中最主要的精神活性物质是（- ) -∆9-四氢大麻酚 ( THC)。大麻影响人体多系统功能，并与多种疾病相关。研究普遍认为，吸大麻所造成的生殖系统损伤 主要是由THC造成的。部分妇女在妊娘期间吸大麻,根据DOHaD理论,胎儿宫内生长环境的变化会影 响胎儿的发育，甚至造成一系列疾病的发生。本文就大麻功能、对生殖系统影响，以及孕期暴露于大麻 环境对孕妇及胎儿所造成的危害进行综述。
大麻( marijuanVmarihuana)是来自 Cannabis stiva L 雌株 植物的6 0多种大麻酚物质的通用名，是滥用最多的毒品之 一,有逐年增加的趋势。大麻主要活性成分包括:（-)-∆9-四 氢大麻酚 、大麻酚 ( cannabinol)、大麻二酚等,其中最主要 的精神活性物质是THC’其对神经系统功能、脂类代谢、肿瘤 发生发展及生殖系统功能有广泛影响。人类使用大麻最通 用的方式是吸大麻卷烟,一支典型的卷烟含THC 5 ~ 150mg。 吸人THC后3 ~ 10min,血装中含量最高,此后经细胞色素酶 P450、2C9、2C19等代谢,主要分解为11-OH-THC’再转化为 无活性的THC-C00H。THC具有高度亲脂性,脂肪堆积处 半衰期为8天，且脂肪作为储存库可持续向血液中释放 THC ,使用一剂大麻卷烟,需1个月体内才能完全清除THC。
研究普遍认为’大麻所造成的生殖系统损伤主要由THC 造成’它易通过胎盘,且在胎儿体内清除缓慢。孕妇吸大 麻时,母体组织可作为THC储存库,对胎儿发挥作用。意味 着,尽管母体处于不连续吸大麻的情况下,也会使胎儿持续 暴露于大麻环境。胎儿宫内生长环境的改变也会影响胎儿 的发育甚至导致一系列疾病的发生。研究表明，使用大麻和 妊娠失败、胚胎发育阻断、自发性流产、早产、死产、胎儿生长 受限、低出生体重儿等疾病相关。本文现将大麻功能、对 生殖系统和孕期的影响做一综述。
1 大麻素受体及作用机制
1.1大麻素受体及分布1990年Matsuda等从大鼠脑基 因库中克隆出THC的受体CB1’随后1993年Munro等从 人早幼粒细胞白血病细胞系HL60基因库中克隆出受体 CB2。此后研究发现了大麻的其他受体,如CB3(GPR55) 受 体、TRPV1受体。目前CB1受体和CB2受体被证实是大麻 最经典的两类受体,其中CB1受体主要位于中枢神经系统’ 介导大麻精神性功能,但也同样存在于外周组织’包括心脏、 子宫、胎盘、胚胎、舉丸、肝脏、小肠、以及外周细胞中；CB2受 体主要表达于星形胶质细胞、脾及免疫细胞中，尤其在B细 胞与自然杀伤细胞中表达丰富,主要调节免疫系统发育,减 轻疼痛,抑制炎性反应等。
1.2大麻受体信号转导通路CB1、CB2受体均为7次跨膜 G蛋白耦联受体’ 能耦联并活化G i蛋白，抑制腺昔环化酶 ( adeny-late cyclase’ AC)活性’进而降低 cAMP 水平。CB1 和 CB2受体还能抑制钙离子通道、活化钾离子通道及丝裂原活 化蛋白激酶（mito-gen-activated protein kinases’MAPKs) 。 此外,大麻受体还可激活细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase’ ERK)、c-Jun 氨基端激酶、p38 丝裂原 活化蛋白激酶和蛋白激酶B等。因此,大麻对细胞状态具有 重要调控作用。
1.3 内源性大麻素系统1992年Devane等从大脑组织 中分离出大麻素受体的内源性配体’多为酰胺类、酷类及长 链多不饱和脂肪酸,称为内源性大麻素。其中N-花生四烯酸 氨基乙醇（N-arachidonoylethanolamine’ AEA)和 2-花生四烯酸 甘油(2-arachidonoylglycerol’2-AG)研究最多。内源性大麻素 首先经转运通道进人细胞内’然后在酶作用下发生降解。最 主要的是脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase’ FAAH) ‘此外还有单酰甘油脂肪酶（N-arachidonoylethano- lamineamidohydrolase)和细胞色素P450等发挥作用。大 麻受体、内源性大麻素和它们在生物体内的合成酶及降解酶 共同构成了内源性大麻素系统(The endocannabinoid signaling system’ECS) 。
1.4大麻功能大麻可造成神经精神障碍及认知障碍。 在疼痛动物模型中全使用大麻具有抗伤害性刺激和抗痛觉 过敏的作用’将THC 口服、静脉注射或直接注人脑或脊髓 均可产生镇痛作用。大麻还可通过睫状突与小梁网上的 CB1受体降低眼压’调节房水流量。THC具有神经保护 作用’可延缓甚至阻止阿尔希海默病主要症状发展。此 外’研究证实’THC具有直接抗癌作用’CB1和CB2受体参与 了大麻酚类化合物诱导C 6(神经胶质瘤细胞）细胞凋亡过 程’因此大麻可用于恶性神经胶质瘤洽疗。临床试验结果表 明’THC可刺激饥饿’轻度增加热量摄人和体重’人吸食大麻 后食欲增加’可用大麻洽疗与艾滋病有关的食欲下降和体重 减低。
2 大麻对生殖系统影响
2.1抑制卵巢激素分泌大麻干扰哺乳动物包括人类的生 殖功能’主要表现为抑制卵巢激素分泌。检测女性吸大麻或 安慰剂后0、60、90、120min血装中黄体生成素（luteinizing hormone’LH)的含量’发现吸大麻组血装中L H较低。若长期高剂量给予THC,会破坏雌性动物生殖功能,且破坏排 卵周期。动物实验研究表明，使用天然的大麻或THC,均可 抑制促黄体生成素释放激素（LHRH)分泌,导致L H分泌减 少大鼠脑室内注射CB1受体抬抗剂AM251同样抑制 LH分泌。此外，THC可降低大鼠母体血清中卵泡刺激素 ( follicle stimulating hormone, FSH)孕酉同( progesterone, P4 ) 和 前列腺素（PGF1«和PGF2«)水平。
2.2抑制垂体分泌催乳素频繁使用大麻者血装中催乳素 ( prolactin,PRL)水平较低…，动物实验证明，使用急性剂量 (2 ~ 16mg/kg)的THC,可造成雄兔、正常雌兔及卵巢切除的 雌兔血装中催乳素减少。静脉注射AEA同样导致大鼠血装 中催乳素减少，但切除卵巢无明显变化，注射雌激素的切除 卵巢大鼠，其血装中催乳素含量减少，但预先注射CB1受体 抑制剂AM251的大鼠，没有出现这种现象 。大麻通过激 动结节漏斗部多巴胺系统来影响催乳素的分泌，多巴胺通过 紧张性抑制作用调节垂体前叶分泌催乳素, CB1受体和多巴 胺受体在多巴胺投射区位于相同位置，并且THC可迅速增 加多巴胺释放。
2.3减少精子数并抑制受精哺乳动物中，大麻同样影响 雄性动物的生殖功能，包括减少垂体促性腺激素的分泌、抑 制舉酮分泌、减少精子数和浓度、减少精子运动能力、破坏精 子头部中段和线粒体膜的超微结构、增加精子头部和顶体发 育异常的数量、抑制受精等 。
3 大麻对孕期的影响
3.1影响胚胎着床和发育外源性大麻可抑制胚胎着床。 从妊娠第2天开始，使用THC和其非活性形式共同处理小 鼠，第5天检查时，未发现胚胎着床，而使用非活性形式THC 处理组时对着床没有影响。此外，大麻也影响胚胎发育。体 外培养中,THC能以剂量依赖的方式影响小鼠2-细胞期胚胎 的体外发育，超过60%的2-细胞期胚胎不能发育成胚泡。 经THC处理且继续发育的胚泡，其外围仍有透明带，但观察 到了滋养层细胞数量大大减少，并且这一现象可以被选择性 CB1受体抑制剂（SR141716A, AM251)所逆转。
孕早期，成功的胚胎植人和胚胎发育需较低水平的 AEA ,自发性流产的患者血中FAAH含量较低、AEA含量较 正常妊娠者高。此外，在体外受精和胚胎移植的孕妇中， 血中AEA含量高者与受孕失败有相关性。孕期暴露于大麻 环境后,流产、死胎发生率增加。妊娠大鼠每日注射THC(0. 02mg/kg)，使妊娠期大大延长,死胎的频率也增加。在不同 孕期给恒河猴注射THC 2. 5mg/(kg • d) ，发现孕早期注 射的5只孕猴中有3只发生了流产，流产的发生和其血装中 绒毛膜促性腺激素以及黄体酮急剧减少相关。正常分挽的2 只恒河猴血装中雌二醇含量较对照组明显增高。
植人前胚胎表达CB1和CB2受体的mRNA,但子宫只表 达CB1受体的mRNA。在囊胚期,4-细胞期首次检测到CB1 受体的mRNA,然而1-细胞期就有CB2受体mRNA的表达。 更重要的是，囊胚的CB1受体具有生物活性作用，这表明大 鼠胚胎可能是THC潜在的作用靶点，大麻可通过CB1受体 在囊胚中发挥作用的。异常的大麻素信号可导致输卵管平 滑肌不协调的收缩和舒张，动物实验中，CB1-A小鼠胚胎滞 留于输卵管，从而导致异位妊娠 。发生异位妊娠的女性 其输卵管CB1受体表达降低。CB1受体的激活对于许多 雌性的生殖事件具有重要作用，包括胚胎形成、输卵管运输、 胚胎在子宫着床，这一信号异常会影响多种生殖过程。 3.2增加早产的发生率妇女在妊娠期间使用大麻可增加 早产（分挽孕周<37周）的发生率。澳大利亚一项7301例新 生儿的前瞻性研究中，其中1组36例孕妇每周吸大麻超 过2次，这组妇女中有25%的孕妇发生早产。Saurel等研 究发现，吸大麻的孕妇早产发生率（10. 9% )较非吸大麻者早 产率(5 .3 % )高，其中，每月吸大麻少于1次的孕妇流产率是 (9.9% )，频繁吸大麻者流产率是12. 3%,尤其是自发性流 产的发生率差异更大(6. 4 %和2. 8% ) 。恒河猴动物实验结 果 显 示 ，孕中期或孕晚期给恒河猴注射THC,早产率均增 加，且早产的恒河猴都在生后2周内死亡。Wang等 发 现，敲除CB1受体基因的小鼠发生早产的概率增加，在孕14 ~ 18天注射CB1受体抑制剂SR141716,孕鼠同样出现早产。
3.3造成胎儿生长受限，增加低出生体重儿发生率孕中、 晚期吸大麻和低出生体重儿具有相关性，尤其是连续暴露于 大麻环境的胎儿生长受限更明显。E l等 閲研究发现，与对 照组相比暴露大麻组的胎儿体重减少14. 44g/周，头围减少 0.21mm/周。经大规模meta分析证实，产前使用大麻可导致 胎儿出生体重降低，频繁使用大麻者较对照组,其胎儿出生 体重约降低100g。此外，孕期吸大麻的孕妇，新生儿出生 头围都较未使用者低,但是新生儿1、5min的Apgar评分并无 差异。THC通过降低血压、增加血流量来降低血管阻 力,孕期暴露于大麻环境可能导致胎儿脉管系统出现一 些适应性的改变，如血管阻力降低以及血流量增加。通过脉 冲多普勒检测28 ~34孕周的胎儿循环血量,发现产前暴露 于大麻环境者，其胎儿动脉搏动指数增加、子宫动脉阻力指 数增加。这表明其孕期胎盘的抵抗性增加，胎儿主动脉 内径也明显减小。这都证实大麻会导致胎儿生长受限。
3.4对子代的潜在影响大麻可通过多种途径影响胎儿， 孕早期可诱发胎儿崎形从而导致流产，当主要的器官功能都 已发育完整时,大麻可发挥更加精细的作用，如不正常的生 长发育、神经传导递质的改变。Fried等进行的OPPS实 验中，使用新生儿行为评价量表(NBAS)评分发现，孕期使用 大麻者(n = 47)影响新生儿出生后1周的行为改变,包括惊 吓和颤动增加,对光的适应性减弱。动物实验中,大鼠妊娠6 ~12天每天皮下注射THC 10mg/kg,其后代的运动行为受到 影响，子代更加活跃和冲动，这一作用和大麻对人类的影响 一致。然而，也有动物实验发现，暴露于大麻类化合物的 雄性子代活动减少,但雌性子代活动增加或没有影响。这些 差异可能是由于实验设计的不同所造成的（如暴露的时间、 给药途径、药物种类、检测的年龄等）。Day等前瞻性研究 认为，孕期吸大麻会增加子代不良行为、认知障碍、觅药行 为、注意力不集中、焦虑及抑郁的发生。
4 展 望
大麻是世界上最滥用的毒品之一，且有逐年增加趋势。 大麻可造成生殖系统功能* 乱，抑制卵巢激素分泌,抑制舉 酮分泌、减少精子数和浓度，但其作用机制尚不明确。且存 在妇女在孕期吸大麻，根据DOHaD理论，胎儿宫内生长环境 的变化会影响胎儿的发育，甚至造成出生后一系列疾病的发 生。研究表明，在怀孕期间吸大麻,可造成胚胎着床失败、胚 胎发育障碍及自发性流产、早产、死胎、低出生体重儿、胎儿 生长受限等疾病的发病率明显增加，并潜在影响子代的认知 行为和发展。但目前国外的报道以小样本报道为主，且未得 出一致的结论，国内缺乏相应的报道。今后需大量临床资料 和科学研究，来评价大麻对生殖系统的作用，以及孕期暴露于大麻环境对母体和胎儿的影响。